Con células procedentes de un paciente un
trabajo publicado en «Cell» muestra cómo estos compuestos alteran una
ruta en las mitocondrias que contrarresta el efecto de los radicales
libres
La enfermedad de Parkinson afecta a más de cuatro millones de personas en todo el mundo. La forma más común es la de inicio tardío,
y el riesgo de desarrollarla se incrementa con la edad. La mayoría de
los casos son esporádicos, sin que existan antecedentes familiares, y se
cree que se originan como resultado de una compleja interacción entre
el ambiente y factores genéticos.
Sin embargo, aproximadamente el 15% los pacientes tienen antecedentes familiares, y se deben a mutaciones en distintos genes.
Una de ellas, la A53T afecta al a proteína alfa sinucleina, que se
acumula en la enfermedad de Parkinson y es una de sus marcas
características.
Utilizando células procedentes de la piel de un paciente
con párkinson que tenía precisamente esa mutación, la A53T,
investigadores de la Universidad de California han demostrado en
cultivos “in vitro” que al menos esa mutación aumenta la vulnerabilidad a
los pesticidas, uno de los factores ambientales de riesgo que se han
asociado a la aparición de la enfermedad. Su investigación se publica en
el último número de la revista "Cell"
Células reprogramadas
Para demostrarlo, tomaron células de la piel del paciente y
las transformaron en el tipo de neuronas dopaminérgicas que resultan
dañadas y finalmente mueren en la enfermedad de Parkinson: las de la
sustancia negra compacta (denominadas A-9). La dopamina es el
neurotransimisor que controla los movimientos y la coordinación, de ahí
que cuando falta o se hace más escaso aparezcan los síntomas motores
habituales de esta patología: temblor, rigidez muscular y lentitud de
movimientos (bradiquinesia).
Los investigadores de la Universidad de California tomaron
las células procedentes de la piel del paciente con la mutación A53T y
las reprogramaron en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Esta
técnica, que nació en Gladstone y por la que el en 2012 recibió el
Nobel el japonés Shinya Yamanaka, permite a los científicos reprogramar
las células adultas de la piel en otras virtualmente idénticas a las
células madre. Estas células madre inducidas pueden entonces convertirse
en casi cualquier célula en el cuerpo.
Pero antes de reprogramarlas para convertirlas en neuronas
dopaminérgicas, los investigadores de este estudio lograron corregir la
mutación en la alfa sinucleína. Así lograron dos poblaciones de células
casi idénticas, que únicamente se diferenciaban en esa mutación. Después
reprogramaron ambos grupos de células (con y sin mutación) para
convertirlas en neuronas dopaminérgicas A-9.
En un siguiente paso expusieron las células cultivas en el
laboratorio, con y sin mutación, a tres pesticidas: paraquat, maneb y
rotenona. Lo que encontraron fue que en las neuronas que contenían la
mutación estos pesticidas provocaron un aumento importante de radicales
libres, lo que produjo importantes daños y finalmente murieron.
Daño en las mitocondrias
“Hemos observado los efectos perjudiciales de estos
pesticidas en exposiciones cortas y a dosis muy por debajo de los
niveles aceptados por la agencia de protección ambiental estadounidense
(EPA)", resalta Scott Ryan, autor principal del artículo.
Tener neuronas iguales genéticamente (procedentes de un
mismo paciente) con la excepción de una única mutación hace más fácil la
interpretación de los resultados, señalan los investigadores. Cuando se
exponen a los pesticidas, las células con la mutación al parecer
interrumpen una ruta clave en las mitocondrias (llamada MEF2C-PGC1
alpha) que en condiciones normales protege a las neuronas que contienen
dopamina. Sin esta protección, los radicales libres atacaron a la
proteína MEF2C, y provocaron un mal funcionamiento en esta importante
ruta.
Hasta ahora, el vínculo entre los pesticidas y la
enfermedad de Parkinson se basaba principalmente en modelos animales y
estudios epidemiológicos que demostraban un mayor riesgo de enfermedad
de Parkinson entre agricultores, poblaciones rurales, y otras personas
expuestas a productos químicos agrícolas. Pero este trabajo utiliza por
primera vez células humanas procedentes de pacientes con Parkinson para
mostrar efecto combinado de los pesticidas y la mutación genética, que
se traduce en una mayor vulnerabilidad.
Una vez conocida la vía y las moléculas alteradas por los
pesticidas, los investigadores utilizaron un cribado farmacológico de
alto rendimiento (high throughput screening) para identificar moléculas
que pudieran inhibir el efecto de los radicales libres en esa ruta
mitocondrial. “Una molécula que identificamos fue isoxazol, que protegía
las neuronas mutadas de la muerte celular inducida por los pesticidas
analizados. Puesto que varios medicamentos aprobados por la Agencia del
Medicamento Estadounidense contienen derivados de isoxazol, nuestros
hallazgos podrían tener implicaciones clínicas potenciales para la
utilización de estos medicamentos en el tratamiento del Parkinson."
Resultados preliminares
Sin embargo, los investigadores señalan que “si bien el
estudio muestra claramente la relación entre una mutación, el medio
ambiente y el daño causado a las neuronas que contienen dopamina, la
investigación no excluye otras mutaciones y vías que podrían ser
importantes también” en la génesis de esta patología.
El equipo de investigación quiere, en un siguiente paso,
explorar otros mecanismos moleculares que expliquen cómo los genes y el
entorno pueden interactuar para contribuir a la enfermedad de Parkinson y
otras enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la
esclerosis lateral amiotrófica.
En el futuro, auguran optimistas los autores de este
trabajo, “esperamos que a partir del conocimiento de las mutaciones que
predisponen a una persona a estas enfermedades se pueda predecir quién
debe evitar una exposición a un ambiente en particular. Además, seremos
capaces de detectar a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de un
tratamiento específico que puede prevenir, tratar o posiblemente curar
estas enfermedades ", señalan.
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